Quimioterapia Metronómica (Dosis Baja) en Oasis of Hope

Una estrategia clave que Oasis of Hope utiliza para impedir el proceso angiogénico se llama quimioterapia metronómica (conocido como “metronómica”, ya que es regular e incluso lleva el ritmo de un metrónomo). Esto implica el uso diario de uno o más medicamentos de quimioterapia en una dosis tan baja que no deja toxinas en una cantidad significativa en los tejidos sanos o tiene efectos secundarios.

Durante la angiogénesis, las nuevas células endoteliales son extremadamente frágiles ya que se separan de los vasos sanguíneos, se multiplican y migran a un tumor en respuesta a las señales químicas segregadas por las células tumorales y finalmente, se forman en estructuras tubulares para dar lugar a nuevos vasos. Mientras que las células endoteliales que revisten los vasos en raras ocasiones se multiplican, se estabilizan mediante factores de crecimiento que son proporcionadas por las células vecinas y rara vez son asesinadas por dosis clínicamente factibles de medicamentos de quimioterapia. Las células endoteliales que participan en la angiogénesis son extremadamente sensibles a la destrucción por estos fármacos, mucho más que la mayoría de las células cancerosas. Por lo tanto, cuando la quimioterapia de dosis baja se administra en un horario diario, la continua muerte de las células endoteliales que tratan de formar nuevos vasos sanguíneos puede alterar sustancialmente el proceso angiogénico, disminuyendo su velocidad notablemente.

Uno de los méritos particulares de este enfoque metronómico se centra alrededor de la resistencia a fármacos contra el cáncer. Mientras que, la quimioterapia de dosis alta tiende a seleccionar las células tumorales que son resistentes a los fármacos utilizados, los objetivos de la quimioterapia metronómica es que las células endoteliales normales no crezcan resistentes a los fármacos.

En otras palabras, la quimioterapia metronómica sigue trabajando cuando la terapia convencional falla. Los tumores son capaces de adaptarse a cierto grado por el aumento de su producción de factores pro-angiogénicos que promueven la supervivencia de células endoteliales. Esto explica por qué los tipos de cáncer, que manifiestan regresión inicialmente en respuesta a la terapia metronómica a veces vuelven a crecer a pesar del tratamiento continuo. El cáncer se confiere esta resistencia relativa; no las mismas células endoteliales.

Recientemente, se ha establecido un beneficio adicional de la quimioterapia metronómica. Tiende a matar selectivamente una población de células inmunes, llamadas células “T-REG”, que tienen como función suprimir la actividad de las células inmunes capaces de atacar el tumor. Estas son las células asesinas naturales (NK) y células T citotóxicas (3). Las células T-reg a menudo se congregan dentro de los tumores y secretan factores similares a las hormonas que “apagan” las células inmunes tratando de atacar el cáncer. Por lo tanto, la quimioterapia metronómica ha surgido como un ayudante útil para estrategias terapéuticas destinadas a mejorar la capacidad para matar tumor de NK y células T citotóxicas (4,5).

La utilidad del tratamiento de los tumores de roedores, incluyendo tumores humanos trasplantados, con quimioterapias metronómicas ahora se ha confirmado en un gran número de estudios (6,7). En algunos de estos estudios, combinando dicha quimioterapia con otras medidas que atacan el proceso angiogénico ha llevado a completar remisiones de tumores preexistentes agresivos (2,8). Otros estudios también demostraron que la quimioterapia metronómica puede ser útil cuando se utiliza junto con la quimioterapia convencional (9).

La experiencia clínica más extensa, publicada con regímenes de quimioterapia metronómica ha sido proporcionada por los oncólogos en Milán, que han documentado las respuestas a largo plazo de los pacientes con cáncer de mama metastásico con un régimen metronómico sobre la ciclofosfamida al día (50 mg) y dos dosis semanales de metotrexato (5mg por dosis) (10,11). De los pacientes que utilizan este régimen, 32% logró una remisión completa o parcial, o una estabilización de la enfermedad que dura por lo menos 24 semanas. En aproximadamente el 16% de los pacientes, se observó que los tumores no tuvieron progresión en más de un año. Incluso en los pacientes en los que se produjo la progresión, parece probable que la terapia a menudo hace lenta la propagación de la enfermedad. La buena noticia es que la quimioterapia metronómica es para uso a largo plazo y este régimen es esencialmente libre de efectos secundarios molestos. Sólo una supresión leve del número de glóbulos blancos se observó en una pequeña minoría de los pacientes tratados.

Dado que la terapia metronómica se dirige contra las células endoteliales y no las células cancerosas, un régimen metronómico que funciona bien con un tipo de cáncer debería funcionar bien con todos los tipos de cáncer dependientes del angiogénesis para el crecimiento. En Oasis of Hope, utilizamos un régimen metronómico aprobado por los médicos en Milán. Se basa en ciclofosfamida, también conocido por su nombre comercial como, “Genoxal”. En algunos casos, de acuerdo a las necesidades de los pacientes, también se incluyen metotrexato.

Los protocolos CMIT adicionales de Oasis of Hope incluyen agentes destinados a retrasar el proceso del angiogénesis. Estos incluyen salsalato, la silimarina, aceite de pescado, la glicina en GPG y los poli fenoles del té verde en Synerpax. Por lo tanto, estamos atacando la angiogénesis desde tantos ángulos que nos sea viable.

En otras palabras, la quimioterapia metronómica sigue trabajando cuando la terapia convencional falla. Los tumores pueden ser capaces de adaptarse a cierto grado por el aumento de su producción de factores pro-angiogénicos que promueven la supervivencia de células endoteliales. Esto explica por qué los tipos de cáncer, que manifiestan regresión inicialmente en respuesta a la terapia metronómica a veces vuelven a crecer a pesar del tratamiento continuo. El cáncer se confiere esta resistencia relativa; no las mismas células endoteliales. Un mecanismo de las células cancerosas que se utiliza para suprimir el sistema inmunológico es una célula especial que se llama una célula T-reg. Estos son linfocitos especiales que a menudo colonizan tumores y matan o desactivan a las células inmunes mediante la producción de factores inmunosupresores. La quimioterapia metronómica es extremadamente útil para el control de las células T-reg.

Afortunadamente, las células T-reg son exquisitamente sensibles a morir a manos de pequeñas dosis de medicamentos de quimioterapia citotóxica. De hecho, las dosis son demasiado pequeños para causar daño a otras células inmunes o causar efectos secundarios notables. ¡Sorprendentemente, este es un caso en el que la quimioterapia puede ayudar realmente a estimular el sistema inmunológico de defensa!

Preguntas frecuentes de quimioterapia metronómica (Dosis Baja)

P : ¿Cuál es la diferencia entre la quimioterapia regular y quimioterapia metronómica (Dosis Baja)?

R : Los estudios indican que, en algunos tipos de cáncer, las dosis bajas de quimioterapia no son tóxicas y sin embargo es tan eficaz como la quimioterapia de dosis alta (que es agresivo, produce efectos secundarios y daña el sistema inmunológico).

P : ¿Cómo puedo obtener más información acerca de quimioterapia de dosis baja en Oasis of Hope?

R : La manera más fácil es llenar el formulario en la parte derecha de esta pantalla o también nos puede llamar al +1 619 690 8409.

References

  1. Browder T, Butterfield CE, Kraling BM, Shi B, Marshall B, O’Reilly MS et al.Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Res 2000;60:1878-86.
  2. Klement G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklin DJ et al. Continuous lowdosetherapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest 2000;105:R15-R24.
  3. Ghiringhelli F, Menard C, Puig PE, Ladoire S, Roux S, Martin F et al. Metronomiccyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients. Cancer Immunol Immunother 2007; 56:641-48.
  4. Beyer M, Schultze JL. Regulatory T cells in cancer. Blood 2006; 108:804-11.
  5. Ghiringhelli F, Menard C, Martin F, Zitvogel L. The role of regulatory T cells in the control of natural killer cells: relevance during tumor progression. Immunol Rev 2006; 214:229-38.
  6. Kerbel RS, Kamen BA. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy. Nat Rev Cancer 2004; 4:423-36.
  7. Gille J, Spieth K, Kaufmann R. Metronomic low-dose chemotherapy as antiangiogenic therapeutic strategy for cancer. J Dtsch Dermatol Ges 2005; 3:26-32.
  8. Pietras K, Hanahan D. A multitargeted, metronomic, and maximum-tolerated dose “chemo-switch” regimen is antiangiogenic, producing objective responses and survival benefit in a mouse model of cancer. J Clin Oncol 2005; 23:939-52.
  9. Shaked Y, Emmenegger U, Francia G, Chen L, Lee CR, Man S et al. Low-dose metronomic combined with intermittent bolus-dose cyclophosphamide is an effective long-term chemotherapy treatment strategy. Cancer Res 2005; 65:7045-51.
  10. Colleoni M, Rocca A, Sandri MT, Zorzino L, Masci G, Nole F et al. Low-dose oralmethotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer: antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels. Ann Oncol 2002; 13:73-80.
  11. Orlando L, Cardillo A, Rocca A, Balduzzi A, Ghisini R, Peruzzotti G et al.
    Prolonged clinical benefit with metronomic chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 2006; 17:961-67.